Аннотация
Описан процесс извлечения морфина из опия. При этом опий экстрагируется щелочным спиртовым раствором. Основной спиртовой раствор фильтруют и спирт удаляют из фильтрата, оставляя осадок. Затем остаток экстрагируют основным водным раствором, имеющим pH по меньшей мере 11. Основной водный раствор можно профильтровать для удаления любых твердых веществ, оставшихся после стадии водной экстракции, а затем перемешать с достаточным количеством соли, чтобы избежать образование эмульсии. Основной водный раствор или фильтрат затем экстрагируют бензолом или толуолом. Затем доведение pH основного водного фильтрата до pH от 8,5 до 9,5 позволяет морфину выпасть в осадок и быть извлечено.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу экстракции и очистки морфина из опия. Целью настоящего изобретения является создание более экономичного способа получения морфина, в котором используются менее токсичные для окружающей среды растворители.
Предыстория
Морфин полезен как болеутоляющее средство. Он также используется в качестве исходного материала для приготовления кодеина, еще одного обезболивающего и противокашлевого препарата. Морфин в природе содержится в опии в количестве от 9 до 17% по весу, в зависимости от источника опия. Существует множество альтернативных методов извлечения и очистки морфина из опия. Однако эти методы имеют ряд недостатков, таких как длительное время экстракции, низкая эффективность и использование опасных химических веществ, таких как хлороформ и диоксид серы. Необходим экономически эффективный процесс, не требующий большого количества потенциально токсичных или опасных растворителей. С этой точки зрения ни один из существующих методов не является полностью удовлетворительным.
Обычно современные методы экстрагируют алкалоиды, присутствующие в опии, либо водой, либо кислым раствором (например, щавелевой кислоты). Из-за ограниченной растворимости алкалоидов в водных растворах экстракт очень разбавлен. В результате получается большое количество водного экстракта. Для извлечения алкалоидов из водного экстракта также требуется большое количество органических растворителей. Процесс также длительный и трудоемкий. Одну партию опия обычно необходимо экстрагировать четыре раза в течение четырех дней для полного восстановления алкалоидов. Отделение и очистка морфина от других алкалоидов в водном экстракте также трудоемка и относительно сложна из-за физических свойств экстракта и природы присутствующих веществ.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу экстракции морфина из опия. Способ изобретения устраняет недостатки способов предшествующего уровня техники. При этом опий экстрагируется щелочным спиртовым раствором. Основной спиртовой раствор фильтруют и спирт удаляют из фильтрата, оставляя осадок. Затем остаток экстрагируют основным водным раствором, имеющим pH по меньшей мере 11. Основной водный раствор можно фильтровать для удаления любых твердых веществ, оставшихся после стадию водной экстракции, а затем его можно перемешать с достаточным количеством соли, чтобы избежать образования эмульсии. Основной водный раствор затем экстрагируют практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как бензол или толуол. Затем доведение pH основного водного раствора до pH от 8,5 до 9,5 позволяет морфину выпасть в осадок и быть извлечено.
Описание изобретения
Согласно описанному здесь изобретению морфин экстрагируют из опия путем перемешивания и/или нагревания или предпочтительно кипячения с обратным холодильником опия в щелочном растворе спирта, предпочтительно метанола, с pH примерно 9. pH можно регулировать добавлением неорганического основание (гидроксид или карбонат щелочи), аммиак и тому подобное. Предпочтительные неорганические основания включают, помимо прочего, гидроксид натрия и гидроксид калия. После завершения экстракции спиртовой экстракт фильтруют для удаления нерастворенных твердых частиц. Затем из экстрагированных алкалоидов удаляют сам спирт, предпочтительно путем выпаривания при пониженном давлении. Полученный остаток, содержащий алкалоиды, смешивают или экстрагируют основным водным раствором, имеющим pH по меньшей мере 11, предпочтительно водным раствором гидроксида щелочного металла. При этом присутствующее свободное основание морфина преобразуется в его анионную (морфинатную) форму, которая растворима в основных растворах со значениями pH 11 или выше. Другие алкалоиды опия относительно нерастворимы и обычно, по крайней мере частично, выпадают в осадок из основного водного раствора. После удаления любого осадка, предпочтительно путем фильтрации, оставшиеся алкалоиды отделяют от морфинсодержащего основного водного раствора путем экстракции практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как толуол или бензол. Наконец, свободное основание морфина осаждают из полученного водного раствора, доводя pH водного фильтрата до pH от 8,5 до 9,5. Предпочтительно, чтобы pH для осаждения морфина находился в диапазоне примерно от 9 до 9,3 и наиболее предпочтительно составляет примерно 9,1. Это достигается путем добавления либо органической кислоты, либо минеральной кислоты. Выход и чистота морфина, полученного этим способом, экономически удовлетворительны. Морфин, полученный в результате этого процесса, затем может быть дополнительно очищен известными методами или использован непосредственно в дальнейшем процессе для превращения его в кодеин.
Как обсуждалось выше, экстракция морфина из опия может быть осуществлена путем перемешивания и/или нагревания, предпочтительно кипячения с обратным холодильником, опия с основным раствором спирта, способного растворять морфин в его нейтральной, катионной и/или анионной форме. Предпочтительно спирт представляет собой спирт C1-C4. Особенно предпочтительные спирты включают метанол, этанол и изопропанол. Также могут быть использованы смеси спиртов. Метанол, предпочтительный растворитель для изобретения, является превосходным растворителем для экстракции алкалоидов из опия. Почти все алкалоиды, особенно морфин, хорошо растворимы в метаноле. Предпочтительно алкалоиды растворимы в метаноле в нейтральной, катионной или анионной формах. Добавление щелочи, щелочноземельного или другого подходящего основания для доведения pH спирта примерно до 9 делает процесс экстракции более эффективным. Это приводит к тому, что в спирт экстрагируется больше алкалоидов и меньше примесей. Кипячение опия с обратным холодильником в щелочном растворе спирта, предпочтительно в метаноле, с pH примерно 9, в течение примерно одного-двух часов экстрагирует более 90% присутствующего морфина.
В предпочтительном варианте 5 г опия, нарезанного на мелкие кусочки, можно экстрагировать с обратным холодильником от 0,2 до 0,6 г, предпочтительно 0,4 г, гидроксида натрия в 25 мл метанола в течение 1-2 часов. Дополнительная экстракция опия основным спиртом, например метанолом, при pH 9, позволяет восстановить практически все алкалоиды опия. Второй экстракт можно либо объединить с первым экстрактом, либо использовать для извлечения еще одной партии опия. Отделение спиртового экстракта от нерастворенного остатка фильтрованием или другими подобными способами обычно происходит легко и быстро. В отличие от процесса водной экстракции, помощь фильтрующего средства на этом этапе обычно не требуется.
Удаление спирта путем перегонки, при пониженном давлении, при повышенных температурах или с помощью других известных методов намного проще и быстрее, чем концентрирование водных экстрактов или органических растворов (например, толуола), обычно требуемое в способах предшествующего уровня техники. Перед перегонкой к спиртовому экстракту можно добавить небольшое количество фильтрующего средства, чтобы предотвратить вспенивание и вздутие спиртового экстракта. Еще одним преимуществом является то, что извлеченный спирт, особенно метанол, можно перерабатывать и использовать для другой экстракции без дополнительной очистки.
В способах экстракции предшествующего уровня техники морфин обычно хранят в виде кислой соли из-за опасений относительно стабильности морфина в основных растворах. Чтобы проверить стабильность морфината в основных водных растворах, морфинат анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Морфинат затем повторно анализировали с помощью ВЭЖХ. Потери морфия не обнаружено.
Согласно изобретению остаток, остающийся после удаления спирта, затем экстрагируют основным водным раствором, имеющим pH по меньшей мере 11. Предпочтительно основной водный раствор представляет собой раствор гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия. Также могут быть использованы растворы других оснований. Поддержание pH водного экстракта при этом pH и предпочтительно в относительно узком предпочтительном диапазоне позволяет получать высококачественный морфин с хорошим извлечением. При более низких значениях pH большее количество морфина может быть потеряно в первоначальном осадке. При более высоких значениях pH в толуол может быть экстрагировано меньше примесей. Поэтому предпочтительным является поддержание pH в диапазоне от 11,5 до 11,9.
Основной водный раствор необязательно может быть отфильтрован для удаления любого твердого материала, оставшегося после стадии водной экстракции. Фильтрация основного водного раствора на этом этапе удаляет нерастворимые неморфиновые алкалоиды. Любой осадок можно промыть дополнительным количеством основного водного раствора, чтобы обеспечить повышенное извлечение морфина.
Основной водный раствор или фильтрат, если его фильтруют, затем экстрагируют практически несмешивающимся с водой органическим растворителем для удаления оставшихся алкалоидов из основного водного фильтрата. Подходящие растворители включают, помимо прочего, бензол, толуол, ксилол, диэтиловый эфир и хлороформ. Разделение полученных водной и органической фаз может быть осуществлено методами, известными в данной области техники.
Теоретически предполагается, что неморфиновые алкалоиды выпадают в осадок из концентрированных водных растворов при значениях рН около 11-12. Однако присутствие концентрированных ионов морфината может повысить растворимость других алкалоидов. Таким образом, значительные количества неморфиновых алкалоидов могут оставаться в растворе. Прямая экстракция основного водного раствора или фильтрата, если его фильтруют, практически несмешивающимся с водой растворителем может удалить эти алкалоиды, но может привести к образованию эмульсии. Чтобы избежать образования эмульсии, водный раствор/фильтрат перед экстракцией растворителем, по существу несмешивающимся с водой, можно сначала обработать достаточным количеством соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, например, от 0,5 до 5 граммов соли на каждые 5 грамм опиума. Предпочтительными солями являются, например, хлорид лития, бромид лития, ацетат лития, хлорид натрия, бромид натрия, ацетат натрия, хлорид калия, бромид калия или ацетат калия. Предпочтительное количество соли составляет от 0,5 до 2 граммов на 5 граммов опия. Хлорид натрия и ацетат натрия являются предпочтительными солями, причем особенно предпочтительным является ацетат натрия. Затем экстракт предпочтительно можно профильтровать еще раз, чтобы избавиться от любого смолистого или другого осадка, перед экстракцией практически несмешивающимся с водой растворителем, таким как бензол или толуол.
Однако последовательность процедуры очистки морфина может повлиять на извлечение морфина. Например, если во избежание образования эмульсии при экстракции соль добавляют к основному водному раствору перед его фильтрованием после стадии водной экстракции, около 20% морфина может выпасть в осадок вместе с другими алкалоидами. Соответственно, извлечение морфия будет существенно ниже.
При экстракции водного раствора/фильтрата растворителем, по существу несмешивающимся с водой, таким как толуол или бензол, небольшое количество, обычно около 8%, морфина может быть экстрагировано в растворитель. Его можно извлечь путем обратной экстракции дополнительным щелочным раствором, например, раствором гидроксида натрия. Любая потеря морфина в водном маточном растворе, составляющая около 2%, может быть восстановлена путем дополнительной экстракции растворителем. По соображениям здоровья в способе по изобретению предпочтительно использовать толуол, особенно по сравнению с бензолом. Любые алкалоиды, осажденные на вспомогательном фильтре или бумаге в процессе, могут быть извлечены экстракцией спиртом, предпочтительно метанолом. Фильтрующее средство можно использовать повторно без дополнительной очистки. Другие опиатные алкалоиды, которые были экстрагированы в практически несмешивающийся с водой растворитель, можно объединить с алкалоидами, которые осаждались из водного экстракта при pH от 11,5 до 11,9, и дополнительно очистить другими известными методами.
После экстракции растворителем, по существу несмешивающимся с водой, pH основного водного раствора/фильтрата доводят до примерно 8,5-9,5 для осаждения морфина. Предпочтительно pH доводят до значения от 9 до 9,3 и более предпочтительно до 9,1. pH можно регулировать с помощью кислоты, такой как, например, серная кислота, соляная кислота или уксусная кислота. Предпочтительно используют 50% водный раствор уксусной кислоты.
Осажденный морфин затем может быть выделен с использованием методов, известных в данной области техники, таких как фильтрация или декантация. Извлеченный морфин перед сушкой предпочтительно промывают водой.
Вышеописанная процедура представляет собой экономически эффективный способ выделения морфина из опия. Эта процедура обеспечивает хорошее извлечение и получение продукта высокого качества. Фиг. 1 изображен предпочтительный способ изобретения. Весь процесс, от экстракции опия до осаждения очищенного морфина, обычно можно завершить за один день. Это намного эффективнее, чем другие существующие коммерческие методы очистки.
Следующий конкретный пример иллюстрирует изобретение, но не предназначен для ограничения объема изобретения.
Пример
5 г опия разрезали на мелкие кусочки и экстрагировали с обратным холодильником 0,4 г гидроксида натрия в 25 мл метанола в течение 1-2 часов. Затем метанольный экстракт фильтровали для удаления твердых частиц. После добавления 1 г фильтрующего средства к метанольному экстракту, который содержал от 465 до 485 мг морфина, метанол удаляли при пониженном давлении. Затем остаток смешивали с 5,5 мл 1,0 Н раствора гидроксида натрия при 35°С. на 10 мин. и pH доводили примерно до 11,5-11,9 с помощью 50% уксусной кислоты в воде. Затем этот водный экстракт фильтровали и осадок промывали 5,5 мл 0,01 N раствора гидроксида натрия. Объединенный водный фильтрат перемешивали с 0,5 г ацетата натрия в течение 10 минут и снова фильтровали. Фильтрат затем дважды экстрагировали 5 мл толуола и затем доводили pH водного фильтрата до pH 9,1 с помощью 50% уксусной кислоты в воде. Смесь оставляли на 6-10 часов при комнатной температуре для полного осаждения и затем фильтровали. Этот осадок промывали водой и сушили при комнатной температуре. Этот конечный осадок содержал 400-426 мг морфина, что представляло собой извлечение 86-88% в расчете на количество морфина в исходном метанольном экстракте. Чистота морфина после этой процедуры составляла от 84% до 86% по массе.