Синтез фенетиллина каптагона.

[Lynx25]

Фенетилин (BAN, USAN) представляет собой совместное лекарство амфетамина и теофиллина и пролекарство обоих.
Его также пишут фенетиллин и фенетиллин (МНН); другие названия — амфетаминоэтилтеофиллин и амфетилин.
Препарат продавался в качестве психостимулятора под торговыми марками Каптагон, Биокаптон и Фиттон.

Синтез фенэтиллина достаточно прост и не требует сложной дорогостоящей стеклянной посуды.
В этой теме вы можете найти двухэтапный синтез этого вещества, каждый этап представлен двумя разными методами, имеющими некоторые особенности.

Одним из основных преимуществ фенэтиллина было то, что он не повышает кровяное давление в такой же степени, как амфетамины, и поэтому его можно использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Фенетилин метаболизируется в организме с образованием двух препаратов: амфетамина (24,5% пероральной дозы) и теофиллина (13,7% пероральной дозы), оба из которых сами по себе являются активными стимуляторами.
Таким образом, физиологические эффекты фенетилина возникают в результате комбинации всех трех препаратов.

Рейтинг сложности:
4/10

Оборудование и посуда :

• Магнитная мешалка с нагревателем;
• Фильтровальная бумага;
• Индикаторная бумага pH;
• Источник вакуума ;
• колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
• обратный конденсатор ;
• Масляная ванна;
• Воронка;
• Делительная воронка объемом 250 или 500 мл;
• Лабораторный масштаб (подходит 0,01-100 г) [зависит от нагрузки синтеза];
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата ;
• [Метод 1_1]
  
  • Круглодонная колба емкостью 50 мл (RBF);
• [Метод 2_1]
  
  • Круглодонная колба объемом 1 л (RBF);
• [Метод 1_2]
  
  • Круглодонная колба объемом 1 л (RBF);
• [Метод 2_2]
  
  • грушевидная колба емкостью 5 мл;
• Набор для флэш-хроматографии

Реагенты:

• Теофиллин (1) ;
• 1,2-дихлорэтан (2) ;
• Дистиллированная вода;
• 1-фенил-2-аминопропан (4) ;
• Сульфат натрия (Na2SO4) безводный;
• [Метод 1_1]
  
  • Аликват-336 или ТЕБА (БТЕАК) или ТБАБ (катализатор);
  • петролейный эфир;
• [Метод 2_1]
  
  • Гидроксид натрия;
  • изо-пропанол (IPA);
  • Хлороформ;
  • Этанол (EtOH);
• [Метод 1_2]
  
  • Спирт (EtOH) или толуол;
  • Спиртовой раствор соляной кислоты (HCl);
• [Метод 2_2]
  
  • Бикарбонат натрия (водный раствор);
  • дихлорметан;
  • Ацетат этила;

Фенэтиллин [3,7-дигидро-1,3-диметил-7-[2-[(1-метил-2-фенилэтил)амино]этил]-1H-пурин-2,6-дион]
Температура кипения : 563,8 °C. при 760 мм рт.ст.;
Температура плавления: 227–229 °С;
Молекулярный вес: 341,41 г/моль;
Плотность: 1,26±0,1 г/см3;
Номер CAS: 3736-08-1.

---

7-(2-хлорэтил)теофиллин из Теофиллина​

Метод 1_1
Теофиллин (1) (10 ммоль), мелкоизмельченный гидроксид натрия (калия) (10–20 ммоль) и аликват-336 (0,6 ммоль) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (2) (10–20 мл) в Круглодонная колба емкостью 50 мл (RBF) с обратным холодильником.
Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 4 часов, фильтруют в горячем виде, осадок растворяют в дистиллированной воде и раствор нейтрализуют до pH 7, получая непрореагировавший теофиллин и синтезированный симметричный 1,2-бис(7-теофиллинил)этан.
Растирание досуха фильтрата при пониженном давлении с петролейным эфиром или водой дает желаемое хлоралкилпроизводное (3) в кристаллической форме с выходом 99% от теоретического.
Полученное соединение (3) затем перекристаллизовывают из этанола.

Аликват-336, TEBA (BTEAC) и TBAB проявляют сходную каталитическую активность.

Метод 2_1
Теофиллин (1) (150,0 ммоль, 29,70 г) добавляли к раствору гидроксида натрия (150,0 ммоль, 6,0 г) в 200 мл воды в круглодонной колбе (RBF) емкостью 1 л.
Затем при перемешивании добавляли 1,2-дихлорэтан (1,20 моль, 118,66 г) в 300 мл изопропанола.
Смесь кипятили с обратным холодильником при 78–80 °С в течение 76,5 часов.
После фильтрации и удаления растворителя оставшееся твердое вещество экстрагировали хлороформом (3 х 200 мл). Объединенные хлороформенные экстракты сушили над безводным сульфатом натрия и после фильтрования удаляли растворитель.
Продукт (3) кристаллизовался из этанола с выходом 90 % , т.пл. 120–122 °С .

1,3-диметил-7-[2-(1-фенилпропан-2-иламино)этил]пурин-2,6-дион (фенетиллин) из 7-(2-хлорэтил)теофиллина и 1-фенил-2-аминопропана ( амфетамин )​

​

Метод 1_2
1 моль 7-(2-хлорэтил)теофиллина (3) и 2,5 моля 1-фенил-2-аминопропана (4) нагревают в течение 6 часов на масляной бане в круглодонной колбе (RBF) емкостью 1 л. при необходимости с добавлением спирта или толуола.
Реакционную смесь разбавляют спиртом и подкисляют спиртовой соляной кислотой.
Образовавшуюся кристаллическую массу отсасывают и экстрагируют кипячением со спиртом.
Образуется продукт, имеющий температуру плавления от 237 до 239°С.
При длительной экстракции кипячением спирта температура плавления массы падает, предпочтительно за счет изменения модификации, до 227—229 °С. Однако анализ показывает, что оба продукта представляют собой чистый продукт конденсации. Вместо хлорэтилтеофиллина также можно использовать соответствующее производное брома.
Было обнаружено, что таким образом облегчается процесс и повышается выход.

Метод 2_2.
Смесь 7-(2-хлорэтил)теофиллина (3) (0,22 г, 0,9 ммоль) и 1-фенил-2-аминопропана (4) (0,49 г, 3,6 ммоль) нагревали при 100 °С в течение 17 ч. в грушевидной колбе емкостью 5 мл.
После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для подщелачивания реакционной смеси до pH 8.
Водную фазу экстрагировали дихлорметаном , а органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия.
Фильтрация и концентрирование давали остаток, который очищали колоночной флэш-хроматографией, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и этилацетат в качестве подвижной фазы, с получением соединения (5) (0,15 г, 0,4 ммоль). Доходность: 48 % .