Синтез ТГК - Тетрагидроканнабинол - обзор

[Emirates Store]

Написано в 1968 и 1969 годах
Незначительные приукрашивания сделаны Дамианом, 1999
Было сделано предположение, что все температуры указаны в градусах Цельсия/Цельсия



Тетрагидроканнабинол

Под термином тетрагидроканнабинол (ТГК) мы будем рассматривать три известных физиологически активных изомера, которые отличаются только связью в левом кольце молекулы;



Предпочтительная нумерация изомеров основана на монотерпенах, хотя используются и другие системы, которые вносят путаницу в литературу (ссылка 355). Здесь изомеры обозначены следующим образом;



Насколько известно в настоящее время, эти изомеры обладают очень схожей силой действия (вес в расчете на вес), но вполне вероятно, что могут существовать различия в ощущениях, аналогичные тем, которые возникают, когда гашиш едят, а не курят. Изомеры А и В содержатся в натуральном гашише, а ТГК-С - это синтетический ТГК, который был тщательно исследован в попытках установить, какие части молекулы необходимы для психоделической активности (см. работы Адамса). В целом было показано, что изменение молекулы приводит к снижению активности. Однако, изменяя алкильную группу на правом кольце (выше, н-амил, состоящий из пяти атомов углерода в прямой цепи), можно получить варианты THC-C с чрезвычайно увеличенной силой и продолжительностью действия. Вариант, описанный здесь как THC-V, по силе воздействия не уступает ЛСД (доза 100 миллионных долей грамма).

В данной работе описано получение пяти наиболее интересных аналогов ТГК-С, отличающихся алкильной боковой цепью (обозначенных как ТГК-II, ТГК-III, ТГК-IV, ТГК-V, ТГК-VI). Отметим, что соответствующие варианты с алкильными группами в сериях ТГК-А и ТГК-В могут быть получены простым изменением конечной реакции конденсации. Эти материалы не были представлены в литературе, но есть основания полагать, что они обладают, по крайней мере, эквивалентной активностью.

ТГК-А легко изомеризуются в ТГК-В по методу Мечулама и Гаони (J.A.C.S. 90, стр. 2420, 1968), используя п-толуолсульфокислоту с почти количественным выходом.

Синтезы ТГК-А, ТГК-В или ТГК-С основаны на конденсации оливетола (5-(n-амил)-резорцинола) со вторым компонентом, который образует левое и центральное кольцо молекулы ТГК. ТГК-А или ТГК-В получают из оливетола и одного из следующих компонентов: цитраль, (-)-вербенол или (+)-п-2,8-ментадиен-2-ол. ТГК-С получают из оливетола и (-)-2-карбэтокси-5-метилциклогексана. Варианты в каждой из трех серий получают путем замены оливетола на 5-(алкил)-резорцинол, в котором алкильная группа изменена с н-амила на одну из следующих;

ТГК: н-амил
ТГК-II: н-гексил
ТГК-III: 1'-метил-октил
ТГК-IV: 1'-метил-нонил
ТГК-V: 1',2'-диметил-гептил
ТГК-VI: 1',2'-диметил-октил

Приведенный здесь пример относится к приготовлению 5-(1',2'-диметил-гептил)-резорцинола, аналога оливетола, необходимого для ТГК-V.
При приготовлении самого ТГК или варианта ТГК-II синтез несколько короче из-за того, что не нужно добавлять боковую цепь метильной группы.

Хотя три описанных выше изомера обладают схожей силой действия, другие изомерные вариации молекулы ТГК снижают или устраняют психоделический эффект. Оригинальный ТГК и варианты, приготовленные ранними учеными, представляли собой смеси этих активных и неактивных изомеров, в то время как при современных синтезах можно получить в основном активные вещества.
Это увеличение было учтено при следующем описании ТГК-вариантов и их свойств.

ТГК
ТГК, содержащий н-амильную боковую цепь на правом кольце, идентичен активному компоненту гашиша или марихуаны.
Он активен примерно в дозе 1/1000 грамма на килограмм веса тела.
В методе I его получают из 1-хлор-3,5-диметоксибензола и пентанонитрила по реакции (t), затем следует прямое восстановление (k), затем деметилирование (h) и, наконец, конденсация с одним из агентов, упомянутых выше в (i). В методе II реакции (d) или (j) проводятся с использованием 1-бром-бутана для получения кетона, а последующие реакции аналогичны.

ТГК-II
Этот вариант более чем в два раза активнее самого ТГК (эффективная доза 1/2000 гм. на килограмм) и отличается только тем, что длина алкильной боковой цепи увеличена на один атом углерода, что дает н-гексильную группу.
Синтез осуществляется так же, как и для ТГК, за исключением того, что в методе I пентанонитрил заменяется гексанонитрилом, а в методе II 1-бром-бутан заменяется эквивалентным количеством 1-бром-пентана.
Дальнейшее удлинение боковой цепи приводит к снижению активности.

ТГК-III
THC-III и следующие варианты отличаются от THC и THC-II тем, что алкильная боковая цепь имеет присоединенные к ней либо 1 (THC-III и IV), либо 2 (THC-V и VI) метильные группы в качестве ответвлений при первом или первых двух атомах углерода боковой цепи.
Для получения THC-III-VI необходимо использовать стадии (e)(f) и (g), в которых эта боковая ветвь на первом атоме углерода присоединяется к кетону, полученному по реакции (d)(j) или (t), таким же образом, как THC или THC-II.
Для получения ТГК-III по методу I 1-хлор-3,5-диметоксибензол реагирует с октанонитрилом, тогда как метод II (d или j) требует использования 1-бром-гептана. ТГК-III примерно в 30 раз сильнее по весу, чем ТГК, так что эффективная доза составляет примерно 1/30 000 гм. на килограмм.

ТГК-IV
Этот вариант готовится как ТГК-III, за исключением того, что используется нонанонитрил или 1-бром-октан, так что прямая часть алкильной боковой цепи на один атом углерода длиннее.
Несмотря на то, что на диаграмме показано, что весовая потенция в два раза выше, чем у ТГК, невозможно напрямую соотнести активность ТГК-IV или VI с другими, так как продолжительность действия по крайней мере в пять раз больше.

Это соединение является самым мощным из всех известных вариантов, оно в 500 раз активнее ТГК (эффективная доза 1/500 000 гм. на килограмм).
В этом случае алкильная боковая цепь (1',2'-диметилгептил) содержит семь атомов углерода в прямой цепи, с двумя метильными группами, присоединенными в качестве ответвлений к первому и второму атомам углерода.
Первая метильная ветвь (показанная на схеме как X) присоединяется, как описано для THC-III или IV в реакциях (e)(f)(g).
Вторая метильная группа (Y) не присоединяется отдельно, а является исходной частью 2-метилгептанонитрила, используемого в методе I, или 2-бром-гептана, используемого в методе II.

ТГК-VI
Этот вариант готовится так же, как ТГК-V, за исключением использования 2-метил-октанонитрила или 2-бром-октана.
Это дает алкильную боковую цепь на один атом углерода длиннее, чем в ТГК-V, и, как и у ТГК-IV, продолжительность действия по крайней мере в пять раз больше, чем у других.
В весовом отношении ТГК-VI по крайней мере в 20 раз мощнее ТГК (эффективная доза 1/20,000 гм. на килограмм).

В дополнение к перечисленным выше вариантам ТГК, для армейских служб химической войны было подготовлено несколько других.
Неизвестно, какими особыми свойствами они обладают, но предположительно они особенно сильнодействующие, и, возможно, даже более сильнодействующие, чем THC-V, который был основным объектом армейского исследования.
Эти варианты рассматриваются в приложении 10. Следует подчеркнуть, что эти материалы в большинстве случаев были испытаны на животных.
Отчеты о субъективном эффекте на людях отсутствуют.